L’équipe d’Alain Chariot, du Laboratoire de chimie médicale du GIGA, montre que la protéine CEMIP est un acteur de la résistance aux thérapies ciblées dans le cas des cancers colorectaux. En associant aux thérapies ciblées un traitement pharmacologique inhibant cette protéine, on pourrait donc traiter des rechutes chez les patients atteints de ce type de tumeur.
L
e cancer colorectal est la deuxième de cause de décès par cancer dans les pays occidentaux et résulte d’une multitude d’altérations génétiques.
Le traitement des tumeurs solides telles que ces cancers intestinaux fait donc maintenant intervenir des thérapies ciblées qui peuvent directement inhiber des protéines dont les activités sont augmentées suite à des mutations génétiques. Initialement considérées comme très prometteuses, ces thérapies ciblées ont engendré des phénomènes de résistance chez de nombreux patients, ce qui a conduit à des rechutes et un gain d’espérance de vie très modéré. On sait donc aujourd’hui que seules des thérapies combinatoires pourront conduire à des régressions tumorales significatives et prolongées.
Au laboratoire de chimie médicale (GIGA-Molecular biology of Diseases), l’équipe d’Alain Chariot a ainsi développé des modèles expérimentaux de cellules cancéreuses ayant acquis des résistances au Sélumétinib, un inhibiteur pharmacologique de MEK1, une kinase oncogénique. Ils ont démontré que ces modèles expérimentaux (lignées cellulaires cultivées en deux dimensions ou organoides intestinaux cultivés dans le matrigel) présentaient des taux élevés de la protéine CEMIP. Cette protéine est importante pour la réactivation d’ERK1/2, un événement moléculaire essentiel pour la résistance au Sélumétinib. CEMIP, localisée dans les endosomes, est en fait capable de lier MEK1 pour activer ERK1/2. Cette activation d’ERK1/2 stabilise la protéine oncogénique MYC, ce qui permet une reprogrammation métabolique et se traduit par la production de certains acides aminés spécifiques à la résistance au Sélumétinib.
Illustration d'une culture ex-vivo d'un organoïde généré à partir d'une crypte intestinale cancéreuse mutée pour le gène suppresseur Apc. Cet organoïde présente une résistance acquise au Sélumétinib un inhibiteur de MEK1. Les cellules qui constituent cet organoïde sont marquées en bleu (marquage DAPI). Toute cellule en prolifération apparaît en bleu clair (marquage positif pour Ki67) tandis que les cellules en apoptose (type de mort cellulaire) apparaissent en rose (positives pour la caspase 3 activée).
Les chercheurs ont alors constaté que l’inhibition de la protéine CEMIP entraîne une resensibilisation à la mort des cellules induite par le Sélumétinib, notamment via une diminution de l’activité d’ERK1/2 et de la stabilité de MYC. Ces travaux permettent donc de définir la protéine CEMIP comme un nouvel acteur de la résistance aux thérapies ciblées et illustre l’intérêt de cibler cette protéine pour contourner cette résistance.
Hong Quan Duong, Ivan Nemazanyy, Florian Rambow, Seng Chuan Tang, Sylvain Delaunay, Lars Tharun, Alexandra Florin, Reinhard Büttner, Daniel Vandaele, Pierre Close, Jean-Christophe Marine, Kateryna Shostak* and Alain Chariot*. *Equal contributions. The endosomal protein CEMIP links Wnt signaling to MEK1-ERK1/2 activation in Selumetinib-resistant intestinal organoids. Cancer Research (2018), june 2018.
Alain CHARIOT - alain.chariot@uliege.be
FNRS, Université de Liège, Fondation Belge contre le cancer, WELBIO, Fonds Léon Fredericq, Centre Anticancéreux du CHU de Liège.
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