Thomas Toupy et Jean-Christophe Monbaliu (Center for Integrated Technology and Organic Synthesis - CiTOS, Unité de Recherche MolSys), dans le cadre d’une collaboration avec l’Institut Pasteur de Lille, ont contribué au développement d’une méthode novatrice pour la production de peptides cycliques. Ces peptides cycliques sont de plus en plus prisés par l’industrie pharmaceutique pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques. Les résultats de ces recherches viennent d’être publiés dans la revue Nature Communications(1)
L
es peptidiques cycliques constituent une classe de composés chimiques avec des perspectives pharmaceutiques en pleine croissance. Le développement de méthodes de préparation innovantes et transposables à l’échelle de production est donc une thématique très actuelle. « Les peptides cycliques, explique Jean-Christophe Monbaliu, directeur du laboratoire Center for Integrated Technology and Organic Synthesis - CiTOS (UR MolSys) sont particulièrement attractifs pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques car ils sont en général métaboliquement plus stables et possèdent une biodisponibilité orale plus élevée que leurs homologues linéaires. » Ce potentiel intrinsèque très prometteur se heurte néanmoins aux difficultés pour les préparer au laboratoire, en particulier lorsque les méthodes impliquent des jonctions dites « difficiles ». « Il existe une grande diversité de méthodes pour la production de peptides cycliques, mais celles-ci sont peu efficaces, lentes et peu compatibles avec une montée en échelle de production. Dans le contexte actuel de transition vers des technologies microfluidiques et en flux continu pour la production de composés pharmaceutiques, et notre expertise dans le domaine, nous nous sommes penchés sur cette thématique très ambitieuse.»
C’est dans le cadre d’une collaboration de longue durée avec le laboratoire du Dr Oleg Melnyk - spécialiste de la chimie du peptide à l’Institut Pasteur de Lille - que Thomas Toupy, doctorant au sein du laboratoire CiTOS, et Jean-Christophe Monbaliu ont contribué au développement d’une méthode novatrice pour la production de ces peptides cycliques. Cette méthode repose sur une modification de la méthode classique de Ligation Chimique Native (NCL) et son adaptation en conditions microfluidiques.
Production microfluidique de peptides cycliques
Cette étude, dont les résultats viennent d’être publiés dans la revue Nature Communications(1), propose un nouveau procédé qui se focalise sur l’application de la technologie des microréacteurs et vise au développement de stratégies microfluidiques permettant le télescopage de séquences multiétapes basées sur la NCL pour la préparation de peptides synthétiques. « Ce nouveau procédé permet une cyclisation rapide et efficace des peptides à l'aide d'une méthode dérivée de la NCL dans des conditions microfluidiques homogènes. Avec des taux de cyclisation inédits- moins de 5 minutes !- même pour les jonctions les plus difficiles impliquant la thréonine, la valine, l'isoleucine ou la proline, cette technologie ouvre la porte à la préparation rapide de peptides macrocycliques bioactifs, indépendamment de l’échelle de production et en garantissant un profil de pureté homogène », conclu Thomas Toupy.
Cette thématique de recherche est également à l’origine du consortium µPEPS à l’ULiège, associant Loic QUINTON (UR MolSys, Faculté des Sciences), André MATAGNE (UR InBios, Faculté des Sciences) et Tristan GILET (UR A&M, Faculté des Sciences appliquées) à l’effort de recherche du CiTOS.
(1) Ollivier N., Toupy T., Hartkoorn R., Desmet R., Monbaliu J.-C.M. & Melnyk O., Accelerated microfluidic native chemical ligation at difficult amino acids toward cyclic peptides, Nature Communications, volume 9, Article number: 2847 (2018)
Gradué d’un Master en Sciences Chimiques de l’ULiège (2017), Thomas est doctorant au CiTOS où il développe des méthodologies de synthèse pour la construction d’architectures peptidiques non-naturelles.
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Docteur en Sciences de l’Université catholique de Louvain (Chimie Organique, 2008), Jean-Christophe rejoint l’Université de Liège en 2013 après plusieurs années de spécialisation dans les procédés et les technologies nouvelles, entre-autres au Massachussetts Institute of Technology. Chef de Travaux au sein de l’UR Molsys (Faculté des Sciences), il crée le CiTOS (Center for Integrated Technology and Organic Synthesis) en 2013, où il travaille désormais avec son équipe au développement de nouvelles méthodes en synthèse organique grâce à l’utilisation de réacteurs micro- et mésofluidiques. Le CiTOS s’intéresse particulièrement au développement de procédés pour la production de principes actifs pharmaceutiques et à la valorisation de molécules plateformes biosourcées.
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CiTOS (Center for Integrated Technology and Organic Synthesis) I Unité de Recherche MolSys I Faculté des Sciences
Jean-Christophe MONBALIU - jc.monbaliu@uliege.be
Thomas TOUPY - Thomas.Toupy@uliege.be
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