Dans le cadre de l’appel à projets Welbio Investigator Program, deux projets du FARAH et deux autres du GIGA ont été sélectionnés pour bénéficier du financement à l’Université de Liège.
A
u travers de ce financement, la Wallonie octroie des moyens significatifs sur plusieurs années aux Investigateurs WELBIO au sein du WEL Research Institute pour leur permettre de développer des programmes de recherche ambitieux et de réaliser ainsi de nouvelles percées scientifiques. Les Investigateurs du WEL Research Institute doivent démontrer leur excellence scientifique, leur connaissance des besoins médicaux et technologiques dans leur domaine, et leur volonté de rechercher des opportunités d'application pour leurs découvertes.
Dans le cadre de l’appel 2023, 4 projets ont été sélectionnés à l’ULiège.
CONTACT : Bénédicte Machiels, Faculté de Médecine vétérinaire, FARAH - Santé publique vétérinaire, Département des maladies infectieuses et parasitaires (DMI)
Les facteurs environnementaux influencent le développement de maladies, dont les cancers. Les virus respiratoires sont très prévalents et potentiellement responsables d’altérations durables de l'immunité de l'hôte. Cependant, l'impact de ces changements sur l’immunité anti-tumorale est peu étudié. Le virus respiratoire syncytial humain (RSV), pneumovirus responsable de bronchiolites chez l’enfant et d’infections répétitives chez les personnes âgées, est intrigant. Bien qu’à l’origine d’une infection transitoire, ce virus est associé au développement d’immunopathologies de type 2 plus tard dans la vie, suggérant un imprinting immunitaire à long terme. Ce projet a pour objectif d’étudier si et comment l’imprinting immunitaire induit par un pneumovirus peut affecter l'immunité anti-tumorale. À cette fin, nous utiliserons le virus de la pneumonie de la souris (PVM), homologue du RSV et plusieurs modèles tumoraux (cellules de carcinome pulmonaire de Lewis ainsi qu’un modèle de développement spontané de tumeurs pulmonaires). Tout d’abord, nous testerons ces modèles chez la souris afin de caractériser d’un point de vue clinique et histologique l’impact d’une préinfection par le PVM sur l’immunité anti-tumorale. Ensuite, nous utiliserons la cytométrie en flux, le ‘scRNA seq’, l’imagerie et la cartographie spatiale pour définir les changements cellulaires et moléculaires associés au PVM suite à l'implantation des tumeurs. Nous étudierons aussi les mécanismes sous-jacents par des approches in vivo telles que le recours à des souris KO conditionnelles, des déplétions, des transferts adoptifs ainsi que par des analyses épigénétiques sur les progéniteurs myeloides. Enfin, des stratégies de prévention ou de correction de l’imprinting délétère dû au PVM seront testées dans les modèles précliniques. Cette recherche pourrait révéler les effets immunomodulateurs des pneumovirus favorisant le développement de cancers et identifier des cibles prophylactiques/thérapeutiques innovantes.
CONTACT : Grégory EHX, Faculté de Médecine, Département des sciences cliniques, GIGA I3 - Hematology
La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est la leucémie la plus fréquente et la plus mortelle chez les adultes. La chimiothérapie entraîne des taux élevés de rémission mais la plupart des patients rechute (survie ~10-40%). La rechute est due à des blastes LMA (persistantes) survivant à la chimiothérapie, et restant dormants durant la phase de rémission. Comme ces cellules sont bien moins nombreux que les cellules T (TC) pendant la rémission, les cibler avec des immunothérapies permettrait de prévenir la rechute. Cependant, les blastes peuvent échapper à la reconnaissance des TC, notamment via l'expression de molécules de point de contrôle immunitaire (MCI). Notre étude vise donc à concevoir des immunothérapies ciblant les persistantes en stimulant leur reconnaissance par les TC et en inhibant leurs MCIs. Nous avons conçu une méthode protéogénomique pour détecter les peptides MHC-I spécifiquement exprimés par les blastes (TSA) qui pourraient servir de cibles de vaccination. Nous utiliserons cette approche pour identifier les TSA présentés par des persistantes générées en traitant des cellules LMA de patients avec de la chimiothérapie. Pour identifier les MCIs critiques, nous mèneront un criblage moléculaire à grande échelle in vitro, suivi d'analyses plus ciblées dans des souris immunodéficientes greffées avec des blastes de LMA et des TC, ou sans TC. Via l'utilisation de séquençages d'ARN à simple cellule, nous traquerons les persistantes dans la moelle osseuse des patients et caractériserons leur profil d’expression de TSA+MCI pour prioriser les cibles thérapeutiques les plus intéressantes. Finalement, nous testerons notre stratégie immunothérapeutique dans un modèle préclinique de LMA. Notre étude pourrait aider à prévenir la rechute des LMA et élucider les mécanismes d'évasion immunitaire des cellules LMA suite à la chimiothérapie.
CONTACT : Alain Chariot, Faculté de Médecine , GIGA Stem Cells - Medical Chemistry
La reprogrammation protéique permet aux cellules cancéreuses de proliférer et de survivre plus longtemps. De nombreuses pathologies humaines se caractérisent par une dérégulation de cette reprogrammation. Les modifications chimiques des ARNs de transfert régulent la traduction des ARNs messagers et jouent dès lors un rôle important dans la reprogrammation protéique. L'enzyme Elp3 modifie certains ARNs de transfert et intervient dans le développement tumoral et dans la progression métastatique. La perte de fonction d'Elp3 dans les hépatocytes conduit à une mortalité post-natale via un blocage de la production de glucose. Nous allons définir les mécanismes via lesquels Elp3 promeut la différentiation cellulaire dans le foie. Nous identifierons de nouvelles cibles dont la traduction fait intervenir Elp3. Par ailleurs, la perte de fonction d'Elp3 dans les adipocytes exacerbe la prise de poids suite à un régime riche en graisses. Nous identifierons les acteurs moléculaires impliqués dans l'hypertrophie des adipocytes et dont la traduction est régulée par Elp3. Nous déterminerons enfin si la perte de fonction d'Elp3 dans les adipocytes sensibilise les souris au cancer du foie lié à l'obésité. Enfin, nous explorerons aussi le rôle de Lepre-1 une hydroxylase qui cible les résidus proline, dans le développement tumoral dans l'intestin. Nos travaux apporteront de nouveaux éléments de réponse sur la façon dont les modifications chimiques des ARNs de transfert régulent la biologie des hépatocytes et des adipocytes avec des conséquences importantes au niveau du métabolisme hépatique, de l'obésité et du cancer du foie lié à l'obésité. Notre projet nous permettra également de dresser une signature des prolines hydroxylées par Lepre-1 au cours du développement tumoral.
CONTACT Benjamin G. DEWALS, FARAH: Santé publique vétérinaire, Département des maladies infectieuses et parasitaires (DMI)
Certains lymphocytes T CD8+ définis comme ‘à mémoire virtuelle’ (Tvm), se développent rapidement après stimulation par l'interleukine (IL)-4, une cytokine de type 2 impliquée dans l'immunité antihelminthique et la réponse allergique. Bien que les cytokines de type 2 inhibent généralement l'immunité de type 1 associée à l'immunité antivirale, les Tvm stimulés par l'IL-4 conservent une signature IFN de type I et produisent des molécules effectrices antivirales. L'activité synergique de l'immunité de type 1 et 2 dans la fonction des cellules Tvm représente un changement de paradigme dans notre compréhension de la défense de l'hôte, offrant ainsi une opportunité de disséquer comment des voies immunitaires disparates convergent pour former épigénétiquement une immunité protectrice. Comprendre les mécanismes qui contrôlent la fonction des cellules Tvm est primordial pour améliorer la protection rapide contre divers agents pathogènes. Des questions restent néanmoins non résolues: Par exemple, comment les cellules Tvm sont-elles imprégnés de façon unique par l'IL-4 et quelle est la longévité de cette empreinte ? Comment les cellules Tvm autoréactives sont-elles régulées ? Pouvons-nous exploiter les réponses des Tvm chez d'autres espèces que la souris, comme l'homme ou d'autres espèces animales d'importance vétérinaire ? Pour combler ces lacunes, il est urgent de combiner des modèles animaux précliniques d'infections avec des approches bioinformatiques afin de révéler les réseaux moléculaires complexes qui sous-tendent la fonction des cellules Tvm. Ici, nous poursuivrons trois objectifs principaux afin d'identifier les mécanismes fondamentaux qui régulent les réponses des cellules Tvm et qui peuvent être exploités pour la prochaine génération d'interventions visant à manipuler les réponses aux infections par les lymphocytes T.
Le WEL Research Institute est un institut de recherche interuniversitaire basé en Wallonie qui a pour mission de soutenir la recherche stratégique d’excellence. Son département WELBIO finance des programmes de recherche dans les domaines des sciences du vivant, et promeut la valorisation des résultats scientifiques en applications biotechnologiques médicales, pharmaceutiques et vétérinaires.
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Tous les trois scientifiques au sein du GIGA Institute, il reçoivent cette subvention pour leurs projets ambitieux en neurosciences et en oncologie pédiatrique.
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