Les chercheurs de la KULeuven et de l’ULiège ont découvert que la disponibilité de l'acide aminé aspartate est l'une des raisons pour lesquelles le poumon est un organe de métastases fréquent. Leurs travaux, publiés dans Nature, améliorent notre compréhension de la biologie du cancer et jettent les bases de nouvelles interventions thérapeutiques dans les maladies métastatiques.
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lus de la moitié des patients atteints d'un cancer qui se propage au-delà du site primaire présentent des métastases pulmonaires. Qu'est-ce qui fait des poumons un endroit si tentant pour les cellules cancéreuses ?
Pour le savoir, les équipes du Pr Sarah-Maria Fendt (VIB-KULeuven Center for Cancer Biology) et du Pr Pierre Close (ULiège, GIGA, Lab of Cancer Signaling) ont étudié l'expression des gènes dans les cellules de métastases pulmonaires agressives. Ils ont trouvé des preuves de l'existence d'un « programme de traduction » alternatif. Qu'est-ce que cela signifie ? La traduction est le processus qui utilise notre code génétique comme plan pour fabriquer des protéines dans les cellules. Une modification du programme de traduction se traduit par un ensemble de protéines différentes qui permettent aux cellules cancéreuses de se développer plus facilement dans l'environnement pulmonaire.
Mais qu'est-ce qui déclenche ce programme de traduction alternatif dans les métastases agressives ?
Ginevra Doglioni, doctorante au laboratoire du Pr Fendt et premier auteur de l'étude, déclare : « Nous avons trouvé des niveaux élevés d'aspartate dans les poumons de souris et de patientes atteintes d'un cancer du sein par rapport à des souris et des patientes sans cancer, ce qui suggère que l'aspartate peut être important pour les métastases pulmonaires. »
L'aspartate est un acide aminé (un élément constitutif des protéines) dont les concentrations sont très faibles dans le plasma sanguin mais, étonnamment, très élevées dans les poumons des souris atteintes d'un cancer du sein métastatique.
Démarrage du programme translationnel
De nombreuses protéines présentes dans notre organisme peuvent influencer le processus de traduction, notamment les facteurs dits d'initiation. L'un de ces facteurs d'initiation est l'eIF5A, qui donne le coup d'envoi de la traduction. Dans les cellules cancéreuses des métastases pulmonaires, les chercheurs ont découvert une modification activatrice de l'eIF5A appelée « hypusination », qui était associée à une plus grande agressivité du cancer des métastases pulmonaires.
L'aspartate est-il impliqué ? Oui, c'est le cas. En effet, les chercheurs ont découvert que l'aspartate déclenchait cette modification de l'eIF5A par un mécanisme inattendu. De manière surprenante, l'aspartate n'a pas été absorbé par les cellules cancéreuses. Au contraire, il a activé une protéine de surface cellulaire appelée récepteur NMDA dans les cellules cancéreuses, entraînant une cascade de signalisation qui, finalement, a déclenché l'hypusination de l'eIF5A. Cette dernière entraîne ensuite un programme de traduction qui renforce la capacité des cellules cancéreuses à modifier leur environnement et à le rendre plus propice à une croissance agressive.
En examinant des échantillons de tumeurs pulmonaires humaines provenant de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, les scientifiques ont observé un programme de traduction similaire à celui des souris et une expression élevée de la sous-unité du récepteur NMDA qui lie l'aspartate par rapport aux métastases d'autres organes.
Le Pr Fendt explique : « Cette corrélation souligne la pertinence des résultats dans un contexte clinique et suggère que la signalisation de l'aspartate pourrait être une caractéristique commune des cellules cancéreuses qui se développent dans les poumons. En outre, il existe des médicaments qui ciblent le mécanisme que nous avons identifié et, par conséquent, des recherches supplémentaires pourraient permettre de le transposer dans un contexte clinique. »
Dans le cadre de cette étude, l’équipe du GIGA a joué un rôle clé en caractérisant la reprogrammation traductionnelle responsable de l’adaptation des cellules cancéreuses et de la formation de métastases en réponse à l’aspartate. Forts d’une expertise reconnue dans l’étude de la régulation de la traduction, l’équipe du Pr Pierre Close, investigateur WELBIO-FNRS, a exploité des technologies de pointe pour décrypter les mécanismes moléculaires précis. Ces mécanismes permettent aux cellules cancéreuses pulmonaires d’exploiter l’aspartate comme agent pro-métastatique, notamment en modulant la traduction alternative des ARNm.
Doglioni, G., Fernández-García, J., Igelmann, S. et al., Aspartate signaling drives lung metastasis via alternative translation, Nature, 2025.
DOI 10.1038/s41586-024-08335-7.
Cette recherche a été soutenue par FWO, FNRS, Kom Op Tegen Kanker, Fondation contre le cancer, Beug Foundation, King Baudouin Foundation, Fonds Baillet Latour, Fondation Francqui, Foundation ARC, WELRI-WELBIO Advanced, KU Leuven & ULiège.
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